ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТА
ИНТЕРФЕРОНА-БЕТА-1А (СИННОВЕКС) В НОВОСИБИРСКОМ ЦЕНТРЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Коробко Д.С.1, Малкова Н.А.1,2
1ГБУЗ НСО
«Государственная Новосибирская областная клиническая больница»; 2ГБОУ ВПО «Новосибирский
Государственный медицинский университет» Минздрава России
Актуальность. Биоаналоги – это аналоги биофармацевтических
лекарственных средств, с близкой, но не идентичной исходной молекулой. На
сегодняшний день и для лечения рассеянного склероза (РС) появляется всё большее
количество биоаналогов, что позволит существенно снизить затраты
здравоохранения и, соответственно, стоимость лекарственных препаратов для населения.
Однако нельзя забывать о том, что биоэквивалентность не тождественна терапевтической
эквивалентности биоаналога и оригинального препарата. Поэтому так важно
проведение клинических исследований биоаналога до момента регистрации и в
дальнейшем – проведение постмаркетинговых исследований.
В
2010 г. в Российской Федерации для лечения РС был зарегистрирован препарат
СинноВекс, а с января 2012 г. начато его назначение в рамках Федеральной программы «7 высоко затратных
нозологий». Препарат СинноВекс является биоподобной формой внутримышечного (в/м)
интерферона бета-1а, который производится компанией «CinnaGen Co.», Иран. Он продуцируется в клетках
яичника китайского хомячка – аналогичной линии, в которой продуцируется Авонекс.
Терапевтическая
эквивалентность препарата СинноВекс подтверждена в двойном слепом рандомизированном клиническом
исследовании, в которое было включено 84 больных рецидивирующе-ремиттирующим
рассеянным склерозом (РРС).
Цель
исследования: провести анализ данных литературы и
собственного опыта использования препарата СинноВекс.
Эффективность
и безопасность двух биоподобных форм интерферона бета-1а в лечении рассеянного
склероза (Авонекс и СинноВекс) [S. Nafissia et al., 2012] изучались у пациентов с РС в
соответствии с критериями МакДональда (2005), в возрасте от 18 до 50 лет,
имевших как минимум два рецидива за предыдущие 2 года с клиническим показателем
инвалидизации от 0 до 5,5 баллов по EDSS. Больные были произвольно
распределены в две группы по 42 участника. В статье не приведен используемый
метод рандомизации, однако сам термин присутствует в публикации и является
одним из главных характеристик дизайна исследования.
Исходные
клинико-демографические показатели (балл EDSS, поло-возрастной состав) пациентов в
2 группах значимо не отличались. Однако в основном тексте статьи не приведена
информация о доле пациентов с активными очагами на МРТ и среднем количестве
очагов, накапливающих парамагнитный контраст на исходном уровне до лечения в
каждой группе, что особенно важно представлять при приведении сравнительных
исследований для оценки сопоставимости результатов.
Недостатками
дизайна исследования являются: отсутствие группы плацебо по крайней мере на
период первых 4-6 месяцев исследования, для формирования референсных значений
по безопасности и МРТ-параметрам; малая выборка пациентов, не учитывающая
частоты досрочного выбывания больных по разным причинам.
Обращает
на себя внимание достаточно высокий процент пациентов (28,5%, 24 больных),
досрочного прекративших участие в исследовании, причем в половине случаев
причиной преждевременного выбывания явилась потеря контакта с больным (12
больных не вернулись для прохождения врачебного наблюдения). Возможно, что это
могло быть связано с длительностью исследования (2 года), авторы не объясняют
возможные причины.
При
различной доле преждевременного выбывания больных в 2 группах пациентов может
быть нарушена чистота данных и это может повлиять на качество результата.
Однако в этом исследовании препарата СинноВекс статистически значимой разницы в
количестве досрочных исключений между двумя группами (p =
0,09) не наблюдалось. В конечном итоге, 31 больной в группе Авонекс и 29
больных (в группе СинноВекс) завершили 24-месячное исследование.
Были
достигнуты значимые клинические эффекты в отношении снижения частоты обострений,
влияния на прогрессирование, МРТ-показатели. Значительных отличий между
группами после 24 месяцев по всем четырем основным результатам, т.е. рецидиву,
изменениям в очагах на МРТ, нарушению функционирования и инвалидности, не
наблюдалось. Частота рецидивов у обеих групп была аналогичной результатам
предыдущего исследования еженедельного применения интерферона бета 1-а в/м
[Jacobs L.D. et
al.,
1996].
Пациенты и методы: Проведен ретроспективный анализ
клинических данных из регистра Центра РС
пациентов, получавших лечение препаратом СинноВекс для оценки
эффективности и переносимости данного препарата
в исследуемой группе. В исследование
включено 78 пациентов, наблюдающихся в Новосибирском Областном Центре РС,
которые принимали препарат СинноВекс по федеральной программе «7 нозологий» не
менее 6 месяцев. Из них 30 пациентам СинноВекс назначен как стартовая терапия,
а 48 пациентов изначально получали Авонекс. Медиана возраста составила 32 года,
медиана длительности заболевания – 4 года. До назначения препарата все пациенты
имели в анамнезе как минимум 1 обострение РС или 2 обострения за последние 2
года и активность по данным МРТ с контрастированием за последние 12 месяцев. Средняя
длительность лечения составляет 1,28 лет (медиана – 1,0). Катамнез наблюдения с
момента начала терапии достигает 4,5 лет.
Результаты: На момент анализа средний балл EDSS
2,34±1,01 балла (min
1, max 6,5, медиана
1,5 [1.5; 2,75]), что говорит о преобладании числа пациентов с легкой степенью
инвалидизации. Причем он значимо не различается с исходным показателем до
начала лечения (2,28 ±1,01, медиана 1,5 [1.5; 2,75]).
Одним из главных
параметров оценки эффективности иммуномодулирующей терапии РС считается
количество обострений через год лечения. Подтверждено статистически значимое
уменьшение среднегодового количества обострений на 45% через 1 год лечения
СинноВексом, и причём этот эффект сохраняется при дальнейшем продолжении
лечения. На фоне лечения достоверно увеличилось количество больных без обострений
(в течение года). Статистически значимого изменения тяжести неврологических
нарушений и инвалидизации на фоне терапии СинноВексом не выявлено.
При переводе с
Авонекса на СинноВекс и при стартовом назначении препарата использовалась
следующая схема титрации: 1-2 неделя: ¼ мл, 3-4
неделя: ½ мл, 5-6 неделя: ¾ мл, с 7 недели и далее: 1 мл в/м. После
перевода каких-либо нетипичных нежелательных явлений не было.
Одной из самых
частых и ожидаемых побочных реакций является гриппоподобный синдром, который в
30% случаях после перевода на СинноВекс появлялся вновь (у тех пациентов, у
которых уже не было гриппоподобных симптомов), приблизительно в 70% случаев –
интенсивность уменьшилась, либо это нежелательное явление носило
интермиттирующий характер. 1 пациент на СинноВексе сообщил об усилении
гриппоподобного синдрома, в связи с чем препарат был отменен. Через 3-6 мес
легкий гриппоподобный синдром сохранялся приблизительно у 20% пациентов,
профилактировался приемом 0,5-1 г парацетамола до инъекции. Со стороны кожных
покровов: сыпь, реакции в месте введения (гиперемия, боль, чувство жжения)
развивались у 12% пациентов (n=9), не приводили к отмене. У 4 пациентов (5%)
выявлялось увеличение спастичности в ногах в течение
первого месяца лечения. У 15% пациентов (n=12) регистрировалось транзиторное
повышение печеночных ферментов (АлТ, АсТ, щелочная фосфатаза) не выше 1-2
степени токсичности, без каких-либо клинических проявлений. При мониторинге
гемограммы патологических отклонений не выявлялось. Более редкие побочные
эффекты, которые привели к отмене Авонекса: депрессивное расстройство (n=3),
анафилактоидная реакция (n=1),
гипертиреоз (n=1), гипотиреоз (n=1), гепатотоксичность (n=2).
В исследованной
группе пациентов наблюдается достаточно высокий уровень приверженности лечению.
Проанализированы причины прекращения лечения препаратами СинноВекс (начиная с
2012 года) и Авонекс (2009-2012 годы), результаты представлены на Таблице 1. Обнаружено отсутствие
достоверной разницы в частоте отмены между оригинальным препаратом Авонекс и
биоаналогом (СинноВекс), как по параметрам эффективности, так и безопасности и
переносимости.
Таблица 1.
Причины
отмены препаратов
Группы анализа
|
1 (N=48)
|
2 (N
=30)
|
3 (N=63)
|
|
СинноВекс после Авонекса
|
СинноВекс
|
Авонекс
|
Депрессия
|
1
|
1
|
1
|
Изменения щитовидной железы
|
1
|
0
|
1
|
Анафилаксия
|
0
|
0
|
1
|
Гриппоподобный синдром
|
1
|
0
|
0
|
Гепатотоксичность
|
1
|
1
|
0
|
Неэффективность*
|
7
(16%)*
|
4
(13%)
|
5
(12%)*
|
прогрессирование
|
2
(4%)
|
0
|
2
(4%)
|
только МРТ-активность
|
6
(12,5%)
|
4 (13%)
|
Не оценивалось
|
отказ
пациента от ПИТРС**
|
1
(2%)
|
3
(10%)
|
2 (4%)
|
смена жительства больной
|
1 (1%)
|
0
|
1 (2%)
|
беременность
|
3
(6%)
|
2
(7%)
|
2
(4%)
|
Общее
количество отмен
|
19 (39%)
|
11 (37%)
|
15 (31%)
|
* - процент
рассчитан в группе пациентов, получавших препарат не менее 12 мес (в группе 3
Авонекс – 42 человека, в группе 1 – n=43).
** -пациенты без
обострений, отказ вследствие кажущегося
отсутствия необходимости в таком лечении
Заключение: Таким образом, препарат СинноВекс
можно использовать в качестве безопасной и эффективной альтернативы препарату
Авонекс в лечении ремиттирующего рассеянного склероза. Однако также необходимы
дальнейшие исследования препарата СинноВекс, так как он является недавно
одобренным препаратом с ограниченными постмаркетинговыми данными, включающими в
себя профиль побочного действия и безопасности.
Список литературы: 1. Comparing efficacy and side effects of a weekly intramuscular
biogeneric/biosimilar interferon beta-1a with Avonex in relapsing remitting
multiple sclerosis: a double blind randomized clinical trial / S. Nafissi, A.
Azimi, A. Amini-Harandi et al. // Clinical Neurology and Neurosurgery. – 2012.
– Vol. 114, N 7. – P. 986–989. 2. Intramuscular
interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis / L.D. Jacobs, D.L. Cookfair,
R.A. Rudick et al. The Multiple Sclerosis Collaborative Research
Group // Ann Neurol. – 1996. –
Vol. 39, N3. – P.285-294.
|